En 1951, Kuhn et Hargitay ^[1] sont les premiers à proposer un modèle, sur les mécanismes de concentrations et de dilution de l'urine par la médullaire rénale, basé sur une structure de multiples tubes parallèles fonctionnant en contre courant (cf. ci-contre).

Ils ont suggérées, entre autres, que l'effet primaire pourrait être un transport de sel depuis les anses ascendantes de Henle, hypothèse finalement confirmée par la suite dans la médullaire externe.

Cependant, dans les années 60, il est devenu clair que les anses ascendantes de Henle de la médullaire interne n'effectuent pas de transport actif. La question de l'effet primaire reste donc posée.

En 1972, Stephenson ^[10] et Kokko & Rector ^[4] ont publié, dans le même numéro de Kidney International, deux modèles qui proposent que le recyclage de l'urée dans la médullaire interne engendre l'accumulation de NaCl vers la papille.

Selon cette hypothèse, dite "passive", la sortie importante d'urée au niveau terminal du canal collecteur apporte des osmoles externes. Par osmose, l'urée interstitielle ferait sortir de l'eau des anses descendantes de Henle. Ceci aurait pour effet de concentrer le sel et l'urée à la papille mais aussi de favoriser la sortie, par diffusion, du sel des anses ascendantes de Henle (cf. ci-contre).

Le problème de ce modèle "passif" est qu'il utilise des données arbitraires pour les perméabilités tubulaires car aucune valeur n'existait jusque là. Avec l'introduction de la technique de microponction in-vitro, il est devenu possible de mesurer les perméabilités tubulaires pour l'eau et les principaux solutés. Il s'est trouvé que les valeurs vont à l'encontre de l'hypothèse "passive" : en particulier, la perméabilité à l'urée des anses descendantes dans la médullaire interne. Cette dernière s'avère très élevée dans les reins qui concentrent bien, or, selon l'hypothèse "passive" cette perméabilité devrait être négligeable.

Il s'agissait donc à nouveau de chercher l'effet primaire capable d'expliquer le fort gradient osmotique de la médullaire interne.

En 1987, Lemley & Kriz ^[6] publient un article de synthèse présentant l'aspect physiologique du rein. Pour cela, ils se sont basés sur des coupes histotopographiques à différentes profondeurs dans le rein permettant ainsi, après une interprétation en trois dimensions, d'avoir une représentation relative et spatiale des nombreuses structures de la médullaire (cf. ci-contre). Ce modèle discursif a permis de regrouper toutes les informations publier jusque là pour intégrer la notion de fonctionnement en trois dimensions, avec un gradient cortico-papillaire et un gradient latéral (perpendiculaire au premier). Cependant, ce modèle demeure qualitatif et sa vocation a consisté, en partie, à inciter d'autres chercheurs à réaliser un modèle mathématique incluant ces principes.

En 1998, Wang & Thomas  ^[15] réalisent une nouvelle version du modèle trois dimensions de Wexler, Kalaba & Marsh. Ils prennent en compte de nouveaux paramètres physiologiques qui détaillent davantage les différentes structures et leurs interactions au sein de la médullaire rénale (cf. ci-contre). La même année Thomas ^[14] améliore la concordance de son modèle avec les données physiologiques (Lemley & Kriz ^{[voir plus haut]}), et les simulations ont permis de corriger les conclusions qualitatives de Lemley & Kriz. En particulier, il est clair que ce modèle détaillé ne permet pas de fournir une explication du gradient osmotique dans la médullaire interne.